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Science | 张锋开发新的递送系统,有望为基因疗法带来颠覆性变革

真核基因组包含来自整合病毒和移动遗传元件的驯化基因。 其中包括长末端重复 (LTR) 逆转录转座子和逆转录病毒的衣壳蛋白(称为 Gag)的同源物。在整个进化过程中,逆转录病毒和逆转录元件已将其遗传密码插入哺乳动物基因组中。尽管这些整合的病毒样序列中的许多对基因组完整性构成威胁,但有些已被哺乳动物细胞重组以在发育中发挥重要作用。


2021年8月20日,博德研究所张锋团队在Science 在线发表题为“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”的研究论文,该研究发现其中一种逆转录病毒样蛋白 PEG10 直接与细胞外病毒样衣壳结合并分泌其自身的 mRNA。然后将这些病毒样颗粒用融合剂进行假型化,以将功能性 mRNA 货物传递给哺乳动物细胞。这可能为基于 RNA 的基因治疗提供内源性载体。

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超过 8% 的人类基因组由源自长末端重复 (LTR) 逆转录元件的序列组成,包括逆转录病毒,这些序列在整个进化过程中已整合到哺乳动物基因组中。逆转录病毒和逆转录转座子具有许多共同的机制特征,包括核心结构基因(称为gag);然而,尽管逆转录转座子在细胞内复制,但逆转录病毒获得包膜 (env) 基因已实现细胞间复制。

大多数内源性逆转录元件已经失去了它们的原始功能,但它们的一些基因已被招募用于正常哺乳动物生理学中的多种作用。例如,融合合胞素(syncytins)是从逆转录病毒 env 蛋白进化而来的。 gag 同源物 Arc 形成衣壳并据报道转移 mRNA,参与记忆巩固并调节皮肤炎症。

另一种 gag 同源物,LTR 逆转录转座子衍生的蛋白质 PEG10,据报道可结合 RNA 并形成衣壳,参与哺乳动物胎盘的形成。这些例子提出了一种可能性,即哺乳动物基因组中编码的逆转录因子衍生蛋白质可用于转移特定的核酸,为细胞间通讯提供潜在的可编程机制。

该已经确定了几种哺乳动物 Gag 同源物,它们形成病毒样颗粒和一种 LTR 逆转录转座子同源物 PEG10,它优先结合并促进其自身信使 RNA (mRNA) 的囊泡分泌。 该已经发现 PEG10 的 mRNA 货物可以通过将感兴趣的基因与 Peg10 的非翻译区侧翼进行重编程。 利用这种可重编程性,该已经通过设计小鼠和人类 PEG10 来包装、分泌和递送特定的 RNA,开发了用于细胞递送 (SEND) 的选择性内源性衣壳化货物。 总之,这些结果表明 SEND 是一个模块化平台,适合开发为一种有效的治疗递送方式。


参考消息:
https://science.sciencemag.org/content/373/6557/882


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